L'any 1640 no solament desapareix l'unitat peninsular, aquell gran somni dels reis Catòlics fet realitat per Felip II, sinó que a més (i en gran part a causa d'això), Espanya perd la seva condició de gran potència.

Les obligacions militars espanyoles a Europa (Guerra dels Trenta Anys) van forçar Olivares a reforçar el centralisme i augmentar els impostos.

Ja en la dècada dels trenta d'aquest segle s'havien reprimit petites commocions socials al País Basc i Portugal.

Durant la festa del Corpus de 1640 la població rural del principat català es va aixecar contra les tropes allà estacionades, cansada dels abusos d'aquestes, provocant l'anomenat "Corpus de Sang" en el qual va ser assassinat el virrei Dalmau de Queralt.

Els aixecaments es van estendre a Lleida, Tortosa, Girona, Balaguer, etc., intervenint els francesos a favor dels revoltats.

Se va proclamar la República Catalana amb Pau Claris com a president de la Generalitat, sota la promesa del cardenal francès Richelieu d'acollir Catalunya com una república lliure sota la seva protecció, en una hàbil maniobra diplomàtica que afavoria el monarca francès Lluís XIII, que a canvi serà nomenat comte de Barcelona.

El 1644 l'exèrcit espanyol pren Lleida el 1652, i Joan d'Àustria pren Barcelona, en estat de pesta, concloent la guerra, anomenada la Guerra dels Segadors.

La secessió portuguesa va esclatar a Lisboa el mateix any deposant la virreina Margarita i proclamant rei el duc de Braganza (Joan IV). Finalment després de diversos intents de reconquesta, Carles II, successor de Felip IV, reconeixerà l'independència de Portugal 1668.

En aquest període van haver també altres moviments secessionistes frustrats a Andalusia (1641), a Aragó (1646) i a Navarra (1648).

La guerra de Felip IV contra els francesos durarà encara fins a 1659, any en el qual es firmarà la pau mitjançant el Tractat dels Pirineus i donarà a la França de Lluís XIV el Rosselló, el Conflent i els indrets de la Cerdanya al nord dels Pirineus, fixant la serralada com a frontera natural entre Espanya i França, no sense algunes revoltes que van exigir la reincorporació a la corona catalano-aragonesa el 1674 (Vilafranca de Conflent, Rosselló i Cerdanya).

En els últims anys del regnat de Carles II, Catalunya és envaïda en diverses ocasions per les tropes franceses a causa de la guerra de la Lliga dels Habsburg (1688 -1697), que enfrontava el monarca francès Lluís XIV contra diversos estats d'Europa.