En el año 1640 no sólo desaparece la unidad peninsular, aquel gran sueño de los reyes Católicos hecho realidad por Felipe II, sino que además (y en gran parte a causa de ello), España pierde su condición de gran potencia.

Las obligaciones militares españolas en Europa (Guerra de los Treinta Años) forzaron a Olivares a reforzar el centralismo y aumentar los impuestos.

Ya en la década de los treinta de este siglo se habían reprimido pequeñas conmociones sociales en el País Vasco y Portugal.

Durante la fiesta del Corpus de 1640 la población rural del principado catalán se levantó contra las tropas allí estacionadas, cansada de los atropellos de éstas, provocando el llamado "Corpus de Sangre" en que fue asesinado el virrey Dalmau de Queralt.

Los levantamientos se extendieron a Lleida, Tortosa, Girona, Balaguer, etc, interviniendo los franceses a favor de los sublevados.

Se proclamó la República Catalana con Pau Claris como presidente de la Generalitat, bajo la promesa del cardenal francés Richelieu de acoger Cataluña como una república libre bajo su protección, en una hábil maniobra diplomática que favorecía al monarca francés Luís XIII, que a cambio será nombrado conde de Barcelona.

En 1644 el ejército español toma Lleida en 1652, y Juan de Austria toma Barcelona, en estado de peste, concluyendo la guerra, llamada la Guerra dels Segadors.

La secesión portuguesa estalló en Lisboa el mismo año deponiendo a la virreina Margarita y proclamando rey al duque de Braganza (Juan IV). Finalmente tras varios intentos de reconquista, Carlos II, sucesor de Felipe IV, reconocerá la independencia de Portugal 1668.

En este periodo hubieron también otros movimientos secesionistas frustrados en Andalucía (1641), en Aragón (1646) y en Navarra (1648).

La guerra de Felipe IV contra los franceses durará todavía hasta 1659, año en el que se firmará la paz mediante el Tratado de los Pirineos y dará a la Francia de Luís XIV el Rosselló, el Conflent y los lugares de la Cerdanya al norte de los Pirineos, fijando la cordillera como frontera natural entre España y Francia, no sin algunas revueltas que exigieron la reincorporación a la corona catalano-aragonesa en 1674 (Vilafranca de Conflent, Rosselló y Cerdanya).

En los últimos años del reinado de Carlos II, Cataluña es invadida en varias ocasiones por las tropas francesas debido a la guerra de la Liga de los Habsburgo (1688 - 1697), que enfrentaba al monarca francés Luís XIV contra varios estados de Europa.